Au cours de la dernière année, une série diversifiée de vaccins contre le virus Zika a rapidement progressé au cours du développement pré-clinique et des essais chez l'être humain. Un essai de la première phase testant une approche, qui repose sur l'ADN pour coder les composantes du vaccin, a déjà donné des résultats encourageants. Maintenant, un autre acide nucléique, ARN messager (ARNm) se joint à la boîte à outils du vaccin contre le virus Zika. Selon une étude publiée dans Nature le 2 février 2017, un seul vaccin contenant un ARNm de virus Zika encapsulé dans une nanoparticule lipidique a induit des réponses immunitaires protectrices chez les souris et les macaques Rhésus.
«C'est une nouvelle plate-forme de vaccination. Il n'a pas été exploré en grand détail chez les humains encore, mais il aura plus d'expérience clinique à l'avenir »
a déclaré Dan Barouch, qui dirige le Centre de Virologie et Vaccine Research à la Harvard Medical School et n'a pas été impliqué dans la présente étude.
Les mécanismes d'action du vaccin contre le virus Zika
Comme les vaccins d'ADN actuels, le vaccin à base d'ARNm code la protéine pré-membrane du virus Zika et la protéine d'enveloppe. Une fois produit par les cellules d'un vaccin, les protéines provoquent une réponse immunitaire antivirale. La différence, a expliqué le coauteur de l'étude Drew Weissman, un immunologue à l'Université de Pennsylvanie, est que l'ARNm peut contourner bon nombre des obstacles qui se dressent entre l'ADN et la production de protéines, comme le transport au noyau et la transcription en ARN.
"Avec l'ARN, il doit juste être pris dans le cytoplasme, puis il est traduit", a-t-il dit.
Weissman a ajouté que les cellules de mammifères internalisent l'ARN plus efficacement qu'ils ne le font avec l'ADN. Ces avantages ont permis à son groupe d'utiliser 20 fois moins de matériel génétique pour produire des niveaux d'anticorps neutralisant le virus Zika dans des macaques Rhesus comparables à ceux générés par les vaccins à base d'ADN.
"Nous avons été surpris que nous puissions utiliser une si petite quantité et que cela fonctionne si bien dans les macaques", a-t-il dit.
L'équipe a exposé cinq macaques au virus Zika cinq semaines après l'immunisation, constatant que quatre étaient complètement protégés contre le virus détectable dans le sang. Un animal qui produisait de faibles taux d'anticorps présentait une virémie transitoire trois jours après la provocation. Barouch a déclaré qu'il était encourageant que, comme avec d'autres vaccins contre le virus Zika, il y avait une corrélation entre les niveaux d'anticorps et la protection contre l'infection.
Les obstacles des essais
Le groupe de Weissman a dû surmonter deux obstacles majeurs qui ont longtemps affligé le champ du vaccin ARN. Tout d'abord, en dehors de l'environnement cellulaire, le corps est plein d'enzymes dégradant l'ARN.
"Cela a été l'un des problèmes avec les vaccins à l'ARN dans le passé"
a déclaré Kayvon Modjarrad, un spécialiste des maladies infectieuses à l'Institut de Recherche de l'Armée Walter Reed à Silver Spring, Maryland, qui n'a pas été impliqué dans le travail.
Pour éviter ces enzymes, l'équipe a utilisé des nanoparticules lipidiques commercialement disponibles qui peuvent transporter l'ARN et ensuite le livrer dans les cellules en fusionnant avec les membranes cellulaires. Cela, Weissman dit, s'est avéré être la partie facile.
"L'astuce était de déterminer qui fonctionne le mieux pour l'ARNm."
Une fois à l'intérieur des cellules, l'ARN étranger active les récepteurs immunitaires internes innés, et peut finir par être détruit avant qu'il ait une chance d'être traduit en protéine. Pour surmonter cette question, l'équipe de Weissman a construit l'ARNm du virus Zika en utilisant un nucleoside modifié, appelé 1-méthylpseudouridine, à la place des uridines. Le groupe a précédemment démontré que cette permutation permet à la molécule d'échapper à la reconnaissance immunitaire à l'intérieur des cellules.
Philip Santangelo, un virologiste à Georgia Tech à Atlanta, a déclaré que cette approche est quelque peu contre-intuitive, comme les vaccins à l'ARN ont été initialement exploités pour leur capacité à stimuler le système immunitaire sans adjuvant ajouté. Il est inattendu, a-t-il dit, qu'un vaccin d'ARNm pourrait susciter de fortes réponses sans adjuvant ou immunogénicité native de l'ARN.
Nouveaux horizons
Weissman a déclaré que son équipe est en train d'achever des études pour expliquer le mécanisme derrière cette caractéristique unique. Les chercheurs travaillent également sur des nucléosides modifiés mARN vaccins pour les autres flavivirus, le VIH, la grippe, plus certains bactériens et parasites pathogènes.
"Nous avons trouvé un petit sous-ensemble de modifications qui fonctionnent très bien et ils semblent bien fonctionner pour chaque protéine que nous codons dans l'ARN", a-t-il dit.
L'équipe travaille également avec l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses pour déplacer le vaccin Zika à base d'ARN vers les essais cliniques.
Moderna Therapeutics, une société de biotechnologie basée à Cambridge, Massachusetts, teste actuellement un vaccin d'ARNm modifié par nucléoside similaire contre le virus Zika dans un essai de Phase 1/2, avec le soutien de l'Autorité Biomédicale de Recherche et Développement Avancée au sein du Département américain de la Santé et de Services Humaines. L'entreprise n'a pas encore publié de données sur son vaccin expérimental.
Comme d'autres vaccins Zika, Modjarrad dit, le mérite de tout vaccin à base d'ARN sera déterminée dans les études humaines et les enquêtes sur les modèles d'animaux enceintes. Entre-temps, Modjarrad a déclaré qu'il trouve encourageantes les avancées rapportées.
"Ces épidémies [de Zika] ont été dévastatrices", a-t-il, "Mais elles ont également fourni beaucoup d'opportunités aux partenaires du monde universitaire, de l'industrie et du gouvernement de se rassembler et de commencer à appliquer une grande partie des technologies qui ont été développées au cours des dernières décennies sur des problèmes réels."