Pour certains patients, certaines formes d'immunothérapie sont prometteuses dans le traitement des cancers précédemment difficiles à traiter, comme le cancer de l'ovaire. Toutefois, dans le cas des thérapies à cellules T, la plupart des succès expérimentaux antérieurs ont été observés dans les cancers du sang. Les tumeurs solides, comme les cancers du sein, des poumons, de l'ovaire et du pancréas, posent une noix plus dure à craquer pour cette nouvelle vague de thérapies contre le cancer.

thérapie prometteuse du cancer de l'ovaire
Dans cette photo, les cellules de cancer de l'ovaire de souris s'allument avec différentes protéines ciblées par les cellules T manipulées.
Image de Kristin Anderson et Ingunn Stromnes / Greenberg Lab

Des promesses pour le cancer de l'ovaire

Dans le Centre de Recherche sur le Cancer Fred Hutchinson, les chercheurs en immunothérapie Drs. Kristin Anderson et Phil Greenberg et leurs collègues travaillent sur des façons de modifier les premiers succès de leur équipe avec la thérapie par lymphocytes T pour la leucémie pour les appliquer à des tumeurs solides. Pendant une présentation mardi lors de la réunion annuelle de l'Association américaine de recherche sur le cancer à Washington DC, Anderson a décrit ses résultats pré-cliniques en matière de thérapie par lymphocytes T pour le cancer de l'ovaire, et les obstacles à toute version clinique de cette thérapie devront être surmontés. À ce jour, les thérapies que Anderson et ses collègues développent ont seulement été testées chez des souris et dans des cellules de souris et humaines dans le laboratoire.

thérapie par les cellules T - cancer de l'ovaire
Une cellule cancéreuse (en blanc) étant attaquée par deux lymphocytes T cytotoxiques (en rouge). La thérapie CAR-T vise à exploiter et à accélérer cette réponse immunitaire naturelle pour attaquer les tumeurs.

Le développement d'une thérapie par cellules T pour les tumeurs solides est plus difficile que pour les leucémies et les lymphomes, a déclaré Anderson, mais de nombreux patients atteints de ces cancers ont désespérément besoin de nouvelles options de traitement. Les cinq principaux tueurs de cancer aux États-Unis sont tous des tumeurs solides, selon l'American Cancer Society. Bien que le cancer de l'ovaire soit moins fréquent aux États-Unis que les autres cancers solides, il est très mortel - il a tendance à être diagnostiqué à des stades tardifs, en partie parce qu'il ne cause souvent pas de symptômes évidents, et il a un taux de rechute élevé, a déclaré Anderson.

"Tous ces problèmes sont énormes", a-t-elle déclaré.

On estime que 22 000 femmes aux États-Unis sont diagnostiquées par année avec la maladie, selon l'AAC, et environ 14 000 meurent du cancer.

Les challenges des cancers solides

Les défis de la thérapie par cellules T pour les cancers comme le cancer de l'ovaire comprennent le problème simple de l'accès: les patients atteints de leucémie ou de lymphome peuvent recevoir une infusion de cellules T manipulées directement dans leur circulation sanguine, mais il est plus difficile de modifier les cellules pour se déplacer ve>rs une tumeur cachée dans le corps. Un autre obstacle majeur à l'adoption de la thérapie par les cellules T à des tumeurs solides est ce qu'on appelle le micro-environnement tumoral, le milieu local des cellules et des molécules non cancéreuses dans et autour de la tumeur.

"Les problèmes de micro-environnement de la tumeur sont mis en main avec le travail sur des tumeurs solides"

a déclaré Anderson, qui est l'un des 10 récipiendaires des prix de l'AACR Women in Cancer Research Scholar Awards de cette année, un prix de voyage accordé aux chercheurs féminins de cancer de début de carrière qui font des présentation lors de la réunion.

Elle et ses collègues ont identifié des protéines surproduites par des cellules de cancer de l'ovaire, connues sous le nom de WT1 et de la mésothéline, et ont constaté que les cellules T conçues pour reconnaître spécifiquement ces protéines peuvent tuer les cellules de cancer de l'ovaire humain et de souris dans le laboratoire. Ils ont également constaté que les lymphocytes T augmentent considérablement la survie dans un modèle de souris du cancer, mais il existe des moyens d'aller avant que cette thérapie soit prête pour les essais cliniques chez l'homme, a déclaré Anderson.

Le micro-environnement

Dans son exposé, Anderson a décrit trois types de barrages routiers de micro-environnement de tumeur à une thérapie efficace contre les cellules T d'un cancer de l'ovaire - et comment l'équipe de recherche travaille à surmonter chacun. Elles sont:

• Les cellules et les protéines immunosuppressives dans le micro-environnement qui peuvent signaler les cellules T manipulées pour arrêter ou ignorer les tumeurs. Les médicaments inhibiteurs de point de contrôle existants pourraient contourner ce problème, a déclaré Anderson, et l'équipe de Fred Hutch étudie également l'ingénierie des cellules T thérapeutiques pour bloquer ces signaux immunosuppresseurs.

• Un «signal de mort» produit à la fois par des cellules tumorales ovariennes et par des vaisseaux sanguins voisins sur leurs surfaces. Ce signal moléculaire provoque des cellules T qui se dirigent vers la tumeur de la circulation sanguine pour se suicider avant qu'elles ne puissent lutter contre le cancer. Le Dr Shannon Oda dans le laboratoire Greenberg travaille sur un nouveau type de protéine de fusion que les cellules T conçues porteront qui rebranchera leurs circuits internes pour stimuler leur activité anti-tumorale en réponse au signal de mort.

• L'environnement à faible teneur en sucre des tumeurs. Les cellules du cancer de l'ovaire à croissance rapide se répandent à travers le glucose dans leur environnement - la même source d'énergie que les cellules T ont besoin pour faire leur travail. Les chercheurs du laboratoire Greenberg travaillent à réorganiser les cellules T thérapeutiques pour utiliser d'autres sources d'énergie.

Bien que son travail actuel se concentre sur le cancer de l'ovaire, une tumeur solide particulièrement difficile à traiter, Anderson espère que le travail éclairera les nouvelles voies thérapeutiques pour d'autres tumeurs solides.

"Si nous pouvons résoudre certains des problèmes qui nous nuisent vraiment à ces difficultés, nous pouvons appliquer plus facilement [les solutions] aux cancers qui ont moins de ces obstacles"

a-t-elle déclaré.

Les chercheurs espèrent lancer un essai clinique des cellules T conçues pour les patients atteints du cancer de l'ovaire au cours des prochaines années, a déclaré Anderson.

Faire avancer les choses

Pour Anderson, le travail n'est pas seulement académique. Il y a cinq ans, alors qu'elle complétait sa recherche sur le doctorat, Anderson a été diagnostiqué avec un cancer du sein triple négatif à l'âge de 28 ans. Après son diagnostic, elle a appris qu'elle portait une mutation dans le gène BRCA1 lié au cancer du sein, une mutation qui augmente également Son risque pour le cancer de l'ovaire.

Un immunologiste par formation, l'expérience de Anderson avec le cancer l'a poussée à rechercher des possibilités de recherche où elle pourrait avoir un impact direct sur d'autres patients atteints de cancer. Elle ne cherchait pas particulièrement à étudier le cancer du sein ou de l'ovaire, a t-elle dit, mais elle était très intéressée par le champ en plein essor de l'immunothérapie. Il semblait être un domaine de recherche privilégié où elle pouvait utiliser ses antécédents pour faire la différence.

Lorsque Anderson a rencontré Greenberg, qui a longtemps été un chef de file dans le domaine de la thérapie par cellules T, pour discuter des options de recherche pour sa bourse postdoctorale, il lui a proposé le projet de cancer de l'ovaire. Anderson a sauté à l'occasion.

"Quelqu'un a fait beaucoup de recherches pour trouver le médicament qui s'est débarrassé de mon cancer. Une partie de la raison pour laquelle je voulais aller dans la thérapie contre le cancer était alors je pourrais le payer en avant et faire cela pour quelqu'un d'autre ", a t-elle dit. "Il est arrivé tout simplement par hasard qu'il soit [un cancer] proche de mon cœur".

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