Le diabète est une cause principale de la néphropathie, une complication sérieuse, souvent mortelle qui est difficile à diagnostiquer dans des stades précoces, potentiellement traitables. Maintenant, une équipe de recherche à l'École de médecine d'Icahn au mont Sinaï a révélé les voies biologiques impliquées dans la néphropathie diabétique, en fournissant l'espoir que les deux tests de diagnostic précoce et un traitement ciblé peut être conçu.
Une étude prometteuse sur la néphropathie diabétique
L'étude, publiée dans Diabetes, montre que le stress oxydatif dans les «centres électriques» au sein d'une population de cellules rénales compromet progressivement la capacité des reins pour filtrer le sang des déchets et de produire de l'urine. L'équipe de recherche a également trouvé un récepteur cellulaire qui peut être bloqué pour moduler cette réaction de stress. Le blocage de ce récepteur a sauvé les reins chez des souris génétiquement destinées à développer une insuffisance rénale diabétique.
Environ 30% des patients atteints de diabète de type 1 (début juvénile) et 10 à 40% de ceux atteints de diabète de type 2 (adultes) finiront par souffrir d'insuffisance rénale, selon la Fondation Nationale du Rein. Lorsque cela se produit, les patients doivent se tourner vers la dialyse ou la transplantation rénale, si elle est disponible.
"La néphropathie diabétique est l'une des principales causes de décès chez les patients diabétiques, et elle est également la principale et unique cause de l'insuffisance rénale terminale aux États-Unis"
explique l'investigateur principal de l'étude, Ilse S. Daehn, Ph.D., Professeur adjoint De médecine (néphrologie) à l'École de médecine d'Icahn au Mont Sinaï.
"Nos résultats ouvrent de nouvelles possibilités de diagnostic pour la détection précoce et les stratégies thérapeutiques potentielles afin de protéger contre les dommages rénaux supplémentaires chez les patients."
Les résultats de l'étude offrent essentiellement un «changement de paradigme fondamental dans notre compréhension du développement et du traitement de la néphropathie diabétique», explique le Dr Daehn, qui est également membre de l'Institut Charles Bronfman pour la Médecine Personnalisée.
Les mécanismes d'action au niveau glomérulaire
Les chercheurs se sont penchés sur le glomérule du rein, des corps globulaires, pleins de capillaires et d'autres structures, qui servent de première étape et l'unité clé dans la filtration du sang pour les déchets d'être expulsés dans l'urine.
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L'équipe de recherche a étudié trois différents types cellulaires qui interagissent au sein du glomérule, en utilisant deux ensembles de souris. Un groupe développe naturellement une néphropathie diabétique et l'autre groupe est naturellement résistant à la maladie.
Ils ont découvert que chez les souris sujettes à une néphropathie, les cellules endothéliales étaient affectées. Dans ces cellules semblables à des plaquettes, qui forment la paroi interne des vaisseaux sanguins, les mitochondries - sous-unités cellulaires qui agissent comme des centrales électriques, produisant de l'énergie - ont été stressées, et ont ainsi fait des quantités excessives d'espèces réactives d'oxygène (ERO). Ce sont des molécules qui jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire, mais qui, lorsqu'elles sont surproduites, peuvent endommager les protéines cellulaires et l'ADN.
Ce processus commence à détruire les podocytes, les cellules qui enveloppent et travaillent avec les capillaires et les autres types de cellules dans le glomérule. Le glomérule finit par devenir fragile, les capillaires s'effondrent, et les reins deviennent fuyants, déversant des protéines essentielles du corps. Les dommages progressifs entraînent une insuffisance rénale, entraînant une insuffisance rénale terminale.
Implications de la découverte
L'équipe de recherche a été capable de mesurer, dans les souris sensibles, des molécules liées à l'excès des ERO, ce qui suggère qu'un biomarqueur pourrait être développé qui signale le développement précoce de la néphropathie chez l'homme. Et sachant que l'excès des ERO conduit à une néphropathie implique que les agents qui recueillent des molécules ERO dans le rein pourrait fournir une thérapie potentielle, selon le Dr Daehn.
Les chercheurs ont alors cherché des régulateurs "en amont" du stress mitochondrial dans l'endothélium au niveau du glomérule et ont découvert une voie qui aide à gérer ce stress oxydatif. Cette voie produisait des quantités excédentaires d'un récepteur cellulaire, du récepteur A de l'endothélium, ainsi que de son ligand - la protéine qui se lie au récepteur.
Cette découverte signifie qu'une petite molécule qui bloque le ligand de se lier à son récepteur pourrait tasser la production des ERO mitochondriaux, arrêtant ainsi les dommages du glomérule, rapporte le Dr Daehn.
Les chercheurs ont utilisé une petite molécule expérimentale, BQ-123, pour bloquer spécifiquement ce récepteur et ont constaté que les souris qui étaient destinées à développer une néphropathie diabétique ont été épargnés par le trouble.
Les chercheurs ont testé leur hypothèse en examinant les biopsies urinaires et rénales de patients souffrant de néphropathie diabétique. Ils ont trouvé des molécules dans l'urine liées au stress oxydatif et à la progression rapide de la maladie, et des biopsies qui ont montré des lésions de l'ADN mitochondriales accrues et une augmentation de l'expression du récepteur A de l'endothélium.
"Ces résultats dans les échantillons humains auront un long parcours pour justifier nos hypothèses, ce qui est excitant, car cela représente une nouvelle voie à suivre pour la compréhension et le traitement de la néphropathie diabétique"
explique le Dr Daehn.
Parmi d'autres chercheurs de l'Ecole de médecine d'Icahn qui ont co-rédigé l'étude a été l'investigateur principal Erwin Böttinger, MD, professeur de médecine (néphrologie). L'équipe de recherche comprend également des chercheurs de l'Université de Columbia à New York et de l'Université de Gothenberg en Suède.