Les possibilités d'une thérapie anticancéreuse ciblée sur l'épissage semblent plus prometteuses après l'identification de changements d'épissage alternatifs dans les cancers agressifs par des nouveaux outils de calcul.

cellules T cellule thérapie anticancéreuse
Les cellules T tueuses entourent une cellule cancéreuse. Crédit : NIH

Contributeurs à l'étude

Un groupe multi-institutionnel de chercheurs dirigé par le Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) a établi un lien entre un puissant gène moteur du cancer et des changements dans les protéines qui régulent l'épissage alternatif. Les chercheurs ont créé de nouveaux outils informatiques et des systèmes de modèles biologiques pour l'étude. Cette recherche collaborative, menée par Yi Xing, Ph.D., au CHOP et Owen Witte, MD, à l'Université de Californie, Los Angeles (UCLA), a été publiée aujourd'hui dans les Actes de l'Académie nationale des sciences.

Notre étude donne un aperçu de la relation entre un important gène moteur du cancer et les changements d'épissage alternatifs qui pourraient être utilisés pour guider le développement d'une thérapie anticancéreuse ciblée sur l'épissage

a déclaré Yi Xing, Ph.D., directeur du Centre de médecine computationnelle et génomique du CHOP et auteur principal de l'étude.

L'effort de collaboration a impliqué des chercheurs du CHOP, de l'UCLA et du Roswell Park Comprehensive Cancer Center. John Phillips, MD, Ph.D., chercheur à l'UCLA, et Yang Pan, MS, chercheur invité au CHOP et étudiant de troisième cycle à l'UCLA, ont été les premiers auteurs de l'étude.

Comprendre l'épissage alternatif

L'épissage alternatif est un processus essentiel qui permet à un gène de coder pour de nombreux produits géniques, en fonction de l'endroit où l'ARN est coupé, ou épissé, avant d'être traduit en protéines. Les cellules cancéreuses profitent souvent de ce processus pour produire des protéines qui favorisent la croissance et la survie, ce qui leur permet de se répliquer de manière incontrôlée et de se métastaser. Cela se produit dans de nombreux cancers, y compris le cancer de la prostate, qui est associé à des changements dans les schémas d'épissage. Pourtant, les scientifiques ne comprennent pas entièrement le processus qui conduit à ce changement.

Pour mieux comprendre les causes et les conséquences des changements d'épissage alternatifs au cours de la progression du cancer, l'équipe a examiné les séquences d'ARN de près de 900 échantillons de tissu prostatique, allant du tissu prostatique sain au tissu tumoral métastatique localisé ou agressif. Afin d'analyser efficacement des ensembles de données aussi importants, l'équipe a créé un nouveau programme de calcul appelé rMATS-turbo. Grâce à ce programme, les chercheurs ont identifié plus de 13 000 événements d'épissage alternatifs qui variaient dans ces 900 échantillons de prostate.

L'espoir d'une nouvelle thérapie anticancéreuse

Ensuite, l'équipe a développé un outil analytique, appelé PEGASAS (Pathway Enrichment-Guided Activity Study of Alternative Splicing), pour trouver les gènes et les voies d'action potentiels du cancer qui sont en corrélation avec ces changements d'épissage alternatif. Ils ont découvert que Myc, un gène impliqué dans les fonctions cellulaires normales et amplifié dans de nombreux cancers, était lié aux changements d'épissage alternatif dans les gènes qui eux-mêmes régulent l'épissage alternatif. En utilisant des cellules prostatiques humaines conçues pour activer ou désactiver l'activité de Myc, les chercheurs ont confirmé que ces changements d'épissage alternatifs étaient effectivement provoqués par Myc.

Les chercheurs ont ensuite appliqué la même stratégie PEGASAS aux ensembles de données sur le cancer du sein et le cancer du poumon et ont constaté la même association entre l'activité de Myc et l'épissage alternatif, suggérant que l'activation de Myc - et donc les perturbations de l'épissage - se produit dans de nombreux cancers.

L'application réussie de PEGASAS aux ensembles de données sur le cancer de la prostate, du sein et du poumon suggère que cette stratégie pourrait être utile dans l'analyse de l'épissage alternatif guidé par les voies de transmission dans de nombreux types de cancer.

a déclaré M. Xing.

Étant donné l'implication de voies oncogènes telles que la voie Myc dans les cancers pédiatriques, ces outils pourraient révéler des voies et des cibles pour le traitement des cancers pédiatriques également.

Pour en savoir plus:
John W. Phillips el al, "Pathway-guided analysis identifies Myc-dependent alternative pre-mRNA splicing in aggressive prostate cancers", PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1915975117DOI: 10.1126/sciadv.aax9935

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